胃癌是全球第五大常见癌症和第四大致命癌症，给人们的健康带来了巨大挑战，尤其是在中国，因为中国是胃癌的高发区，其发病率占新诊断病例和死亡病例的近一半。除了体细胞突变外，饮食和诸如幽门螺杆菌、咽峡炎链球菌和白色念珠菌之类的微生物等外部因素也决定了胃癌的复杂病理变化。
因此，这个领域长期存在的一个悬而未决的问题是，TP53缺失等内在遗传驱动突变如何与微生物感染等外在风险因素相协调，从而引发胃肿瘤发生。
在一项新的研究中，中国复旦大学的周兆才（Zhaocai Zhou）博士及其团队在Cancer Biology & Medicine期刊上发表了标题为“Road of no return — loss of TP53 paves a defined evolution path from gastric preneoplasia-to-cancer”的社论文章，系统性地剖析了Lowe团队和Curtis团队在Nature期刊上的研究成果，即揭示了TP53基因缺失在诱发胃癌中的关键作用。它还讨论了这一新兴研究领域的局限性和未来发展方向。
利用创新的动物模型和前沿的基因组技术，Lowe团队和Curtis团队能够实时跟踪细胞转化。他们的主要发现表明，TP53 基因功能的丧失最初会导致染色体不稳定性的增加。这种早期不稳定性以广泛的基因重排为标志，增加了侵袭性癌症特征的发展倾向。
随着胃癌病情的发展，特定基因的改变，包括基因拷贝数的变化和结构变异，会以相对明确但并非随机的顺序发生，这对癌症充分发挥其恶性潜能至关重要。重要的是，Lowe团队和Curtis团队确定了基因进化的不同阶段，这些阶段都与胃癌的恶化有关。
TP53失活启动有序的基因组进化。图片来自Cancer Biology & Medicine, 2024, doi:10.20892/j.issn.2095-3941.2023.0435
它的初始阶段涉及微妙的基因组变化，随后是更明显的基因改变，这些改变促进了胃癌的生长和扩散。这种进展模式为早期检测提供了潜在的标志物，并启发了旨在阻断这一致命的进化路径的预防或治疗策略。
周博士说，“了解 TP53 缺失在胃癌病理学路线图中的作用为胃癌的早期检测和干预开辟了新途径。通过确定肿瘤演变的遗传轨迹，临床医生有可能制定出更早阻断癌症之路的策略。此外，这些发现还支持使用靶向个体肿瘤基因图谱的个性化医疗方法。在这方面，一个迫在眉睫的突出问题是评估在胃癌发生和发展过程中，外部因素如何影响TP53丢失相关的进化路径；未来的研究可能会重新发现二次打击模式中的外在因素。”
