浙江大学陶青青、吴志英及毛峥伟共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Hybrid Membrane-Coated Nanoparticles for Precise Targeting and Synergistic Therapy in Alzheimer's Disease”的研究论文，该研究利用杂交血小板膜和过表达趋化因子（C-C基序）受体2（CCR2）细胞设计了一种新型细胞膜涂层，以穿过血脑屏障并靶向神经炎症病变。
该脂质体负载两种作用机制不同的药物，实现了多靶点治疗。在家族性AD（5xfad）转基因小鼠模型中，负载不同药物的混合细胞膜脂质体可显著减少淀粉样斑块沉积、神经炎症和认知障碍。总的来说，杂化细胞膜纳米材料为精确给药和疾病特异性靶向提供了新方法，是AD靶向治疗的多功能平台。
血脑屏障（BBB）是中枢神经系统（CNS）的关键组成部分，在调节各种物质（包括药物）进出大脑的过程中起着重要作用。虽然血脑屏障对于维持中枢神经系统的正常功能至关重要，但也影响了对神经系统疾病（ND）的治疗。纳米技术的出现在一定程度上改善了治疗效果，但化学修饰方法往往导致材料的生物相容性较差。很少有研究通过细胞膜包被来增强纳米颗粒的生物相容性和安全性。血小板膜能够流过破坏性血管，同时延长循环持续时间，在药物转运方面潜力巨大。
除单细胞膜涂层纳米技术外，来自多种细胞类型的混合细胞膜涂层使纳米颗粒精确靶向成为可能。神经炎症是各种ND发病机制的关键因素，小胶质细胞和星形胶质细胞等神经胶质细胞的活化是中枢神经系统神经炎症的主要特征。神经胶质细胞可以产生并释放多种促炎细胞因子、趋化因子和活性氧，对神经元造成损害并诱导ND发病。趋化因子（C-C基序）配体2（CCL2）主要来源于星形胶质细胞，在多种神经损伤出现时表达上调。
CCL2能够将表达其同源受体趋化因子（C-C基序）受体2（CCR2）的细胞募集到受损区域，增加了靶向干预的潜力。该研究主要设计一种包含大量CCR2的生物工程细胞膜，以促进炎症相关病变中的药物积累。阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病，而神经炎症则是AD发病的主要特征，AD患者和动物模型中CCL2分泌增加。因此，利用高表达CCR2的细胞膜精准靶向早期病变是治疗AD的有效策略。
载药杂交细胞膜脂质体的制备及其在AD治疗中的应用（Credit: Advanced Science）
有趣的是，如淀粉样斑块的出现、tau病理和神经元变性等AD病理变化经常与神经炎症同时发生，形成一种强相互作用。研究表明，针对不同机制的联合用药比单一药物方法更有优势。纳米载体不仅提供了优化给药方案的机会，还增强了多药治疗效果。AD中，自噬的减少导致有害蛋白质清除难度升高，神经元死亡且神经胶质细胞活化，最终诱导形成复杂的神经炎性环境。雷帕霉素是一种通过增强自噬以减少AD中病理蛋白的小分子药物，但极低的BBB通过率限制了其临床应用。
为使载体功能与靶向炎症病变保持一致，作者考虑通过添加另一种抑制神经炎症的药物来改善细胞外环境。据报道，1-三氟甲氧基苯基-3-(1-丙酰基哌啶-4-基)脲（TPPU）是一种可溶性环氧化物水解酶（sEH）的抑制剂，可预防神经胶质细胞再活化并缓解AD小鼠大脑中的认知缺陷。因此，该研究将血小板膜和CCR2高表达膜结合起来制备成混合脂质体，并负载雷帕霉素和TPPU两种小分子药物，以靶向和治疗与AD相关的大脑病理区域。
