癌细胞每次分裂都会对自身的 DNA 分子造成损伤。长期以来，包括美国北卡罗来纳大学医学院放射肿瘤学系副教授Gaorav Gupta博在内的科学家们一直想知道，尽管免疫系统一直在监视出现DNA损伤的细胞，但癌症如何躲过人体自身防御系统的检测。
在一项新的研究中，Gupta实验室揭示了cGAS-STING通路---细胞内激活炎症免疫反应所必需的通路---如何通过检测细胞内的DNA损伤来防止癌症形成。在此过程中，他们发现了“开启”cGAS/STING通路的“钥匙”，因为在健康状况下，cGAS/STING通路通常是关闭的，以防止过度炎症。相关研究结果于2024年1月10日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“MRE11 liberates cGAS from nucleosome sequestration during tumorigenesis”。
Gupta说，“我们的研究结果表明，这一通路的缺失可能是乳腺癌细胞能够承受高水平 DNA 损伤而不被免疫系统识别的原因。我们非常有兴趣找出重新激活这一通路的方法，以治疗甚至预防癌症的发展。”
释放cGAS 的钥匙
一种名为环GMP-AMP合酶（cGAS）的酶因其作为免疫系统信使分子的作用而广为人知。双链 DNA 病毒（比如单纯疱疹病毒和水痘病毒）以及DNA遭受损坏的细胞被视为对人体的威胁和废物。作为回应，cGAS 的任务是呼唤免疫系统寻找威胁，并将其从体内清除。
早在 2020 年，北卡罗来纳大学埃谢尔曼药学院的Robert McGinty博士、北卡罗来纳大学生物化学与生物物理学系的Pengda Liu博士和Qi Zhang博士等研究团队就率先发现了 cGAS。他们发表在Science期刊上的一篇论文显示cGAS被“锁起来”，以防止机体在非必要时激活炎症免疫反应（Science, 2020, doi:10.1126/science.abd0609）。
Gupta说，“它之所以处于‘关闭’状态，是因为它与组蛋白分子的亲和力要比与DNA本身的亲和力强得多。你可以把 cGAS 想象成通过与组蛋白结合而被锁住，无法履行识别 DNA 的职责，除非通过某种钥匙将它释放出来。”
鉴于Gupta同事们的发现，Gupta联系了他们，希望利用他们之前开发并在这些研究中使用的检测方法来验证一个新的假设。Gupta实验室很想知道，他的实验室正在研究的一种已知能识别断裂的DNA片段的称为MRE11的蛋白是否也可能是将cGAS从组蛋白监狱中释放出来的钥匙。事实上，他们发现，MRE11在识别并与断裂的DNA结合的过程中，同时将cGAS从组蛋白中释放出来。
MRE11抑制MYC过表达和p53缺乏驱动的乳腺肿瘤发生。图片来自Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-023-06889-6。
论文共同第一作者、Gupta实验室博士后研究员Min-Guk Cho 博士说，“这很吸引人，因为 MRE11 以检测和修复 DNA 损伤而闻名，但我发现的证据表明，MRE11 扮演着不同的角色，即激活先天性免疫系统。”
炎症与细胞死亡之间的联系
这些作者还发现，当MRE11和cGAS相互作用时，它们会启动一种特殊的细胞死亡形式---坏死性凋亡（necroptosis）。与其他形式的细胞死亡不同，坏死性凋亡导致细胞死亡的方式会引发免疫激活，使身体更容易发起全员行动。
Gupta说，“将Mre11和cGAS与坏死性凋亡激活联系起来，是抑制肿瘤形成的一种非常有效的方法。当MRE11和cGAS被受损的癌前细胞激活时，它们会合作激活一种增强免疫的细胞死亡形式，帮助我们的身体在细胞发展成癌症之前将其消灭。”
未来的临床治疗与合作
Gupta和北卡罗来纳大学林伯格综合癌症中心的同事们正在积极招募患者参加北卡罗来纳大学的一项临床试验，以便研究如何将放射治疗和免疫治疗结合起来，作为治疗某些类型乳腺癌的一种手段。
有了这些新信息，科学家们将了解cGAS/STING通路对这些疗法的反应是强还是弱，或者特定类型的疗法是否能更有效地介入该通路并改善临床结果。
