近日，一篇发表在国际杂志Journal of Clinical Investigation上题为“Epitranscriptional regulation of TGF-β pseudoreceptor BAMBI by m6A/YTHDF2 drives extrinsic radioresistance”的研究报告中，来自芝加哥大学等机构的科学家们通过研究发现，反射疗法（RT，radiation therapy）或能抑制骨形态发生蛋白和活化素膜结合抑制剂（BAMBI），并能激活机体的免疫抑制性细胞，这些影响效应或能抑制抗癌免疫细胞的能力并降低辐射的效率，从而就会诱导癌症患者对疗法产生一定的耐受性。
放疗是一种能杀灭癌细胞的常见癌症疗法，其能激活免疫细胞来对抗癌症，然而，这一过程也会招募免疫抑制性细胞，比如骨髓衍生的抑制性细胞（MDSCs，myeloid-derived suppressor cells），从而就会限制放疗的有效性。这项研究中，研究人员旨在进行一项研究来理解MDSC诱导的疗法耐受性背后的分子机制，MDSCs能分泌多种免疫抑制因子从而对放射疗法产生反应，其中一种称之为转化生长因子β（TGF-β）的分泌蛋白在肿瘤进展过程中扮演着关键角色，因此，研究人员认为，靶向作用TGF-β或能作为一种对放射疗法耐受的癌症患者的新型治疗性策略。
医学博士Ralph Weichselbaum说道，尽管TGF-β已知被认为在MDSCs的抑制和迁移过程中扮演着重要作用，但其是全面表达的，因此，能直接靶向作用TGF-β的药物或能引起不必要的副作用，理解调节MDSCs中TGF-β信号的分子机制就显得非常重要了，这样一来研究人员就能间接靶向作用TGF-β并获得更好的治疗结局。
新型疗法靶点有望克服癌症患者对放射疗法的耐受性。
图片来源：Journal of Clinical Investigation (2023). DOI:10.1172/JCI172919
BAMBI是一种模拟受体或假受体，其能模仿TGF-β受体，已知其能抑制TGF-β信号且主要会参与肿瘤的抑制过程。文章中，研究人员分析了癌症患者的转录组学数据，结果发现，机体BAMBI表达水平较高的患者在四种肿瘤类型中的总生存期会发生延长，包括肾脏透明细胞癌、肾脏乳头状细胞癌、嗜铬细胞瘤和副神经节瘤，以及子宫内膜癌等。此外，相比黑色素瘤和结直肠癌患者的其它细胞群而言，BAMBI在诸如单核细胞和巨噬细胞等免疫细胞中会高度表达。研究者Weichselbaum表示，值得注意的是，当放射治疗后，BAMBI的水平仅会在肿瘤浸润的MDSCs中显著降低，而在其它免疫细胞或肿瘤细胞类型中则不会发生变化。
此前发表在国际杂志Cancer Cell上的一项研究中，研究人员就阐明，当放疗后，名为YTH N6-甲基腺苷RNA结合蛋白F2（YTHDF2）的蛋白质水平在MDSCs中会明显增加。当前研究中，研究人员在另一组患者样本中重现了类似的研究结果，此外，研究人员观察到了YTHDF2和BAMBI在肿瘤浸润的免疫细胞中的密切相互作用，结果表明，YTHDF2或许在调节BAMBI的表达上发挥着关键角色。
研究人员还进行了动物研究来测试MDSCs中过度表达的BAMBI是否能抑制接受放疗治疗的小鼠机体中MDSCs的肿瘤浸润，正如预期的那样，BAMBI的病毒递送或能明显降低肿瘤的生长并增加其存活率，有趣的是，BAMBI的过表达也能进一步改善放射疗法的免疫治疗结局。目前有很多药物干预措施来靶向作用TGF-β，由于很多都具有毒性和非特异性效应，就好像BAMBI等新型疗法就尤其有希望，其能间接靶向作用TGF-β，且仅局限于免疫抑制细胞中，因为其不仅能控制肿瘤的生长，还能阻止癌症发生扩散。
综上，本文研究揭示了BAMBI在髓细胞中的惊人作用，阐明了一种有望克服外在对放疗耐受的潜在治疗性策略。
