小鼠是人类疾病研究理想的模式生物之一，经典的实验室小鼠由于具有相似的起源和单一的遗传背景，难以体现人类遗传的复杂性。遗传多样性小鼠（Genetic Diversity Mice，GD小鼠）是以多亲本重组策略建立的小鼠资源，其亲本源自小家鼠家族3个亚种（M. m. musculus, M. m. domesticus, M. m. castaneus），覆盖了90%以上已知的小鼠遗传变异。8个亲本通过连续三代杂交，获得携带全部亲本遗传信息的F3代，再经同胞兄妹传代获得GD近交系小鼠（图1）。随后，与GD近交系拥有同样亲本的远交系也被建立。两个新建立的群体通过重组杂交携带多亲本遗传信息，是具有互补优势的系统遗传学工具。
图1 遗传多样性近交系和远交系小鼠的育种策略
GD小鼠是中国医学科学院医学实验动物研究所重要的特色资源之一，所内围绕资源拓展和研究应用方面开展了多项工作。近期，研究所代谢性疾病课题组通过对GD小鼠基因组信息的分析，初步探讨了该资源的遗传学特点，相关成果发表在中国实验动物学报2021年第4期。
全外显子测序WES数据分析显示（图2），GD近交系和远交系存在着丰富的SNPs和小片段插入缺失（Insertions and deletions, Indels），其中GD远交系在杂合变异方面更具优势。
图2 GD 小鼠遗传变异SNPs 和InDels 的检测
通过比较子代小鼠和原始亲本基因型的一致性，分别绘制GD远交系和近交系的染色体物理图谱（图3）。相比GD近交系，GD远交系在染色体上表现出“马赛克”样式的特点。
图3 GD 小鼠染色体物理图谱
亲本贡献分析显示，在GD近交系中，8 个亲本对其子代的遗传贡献并非1/8均等分布（图4A），且部分品系仅仅获得了7个亲本的遗传信息，存在亲本丢失现象（图4C）。此外，每条染色体上发生重组交换的次数不等（图4B）。造成亲本遗传偏好和染色体重组偏好的原因可能与自然选择等因素相关。
图4 亲本贡献
本研究工作介绍了GD小鼠资源的建立，比较分析了GD近交系和远交系的遗传学特点。从遗传变异层面证明两个小鼠群体在遗传信息多样性的优势。通过染色体物理图谱的绘制和亲本贡献的分析，证明了原始亲本对GD小鼠遗传异质性的贡献。就GD远交系和近交系来说，近交系具有稳定遗传的特点，可进行遗传变异与表型的关联分析，适用于识别和验证与复杂性状疾病相关的遗传因素。然而，对于大多哺乳动物来说，近交繁殖是一种不同常规的遗传状态。GD远交系则克服了这一局限性，其遗传多样性来自于自然发生的等位基因变异，可以更细微的反映某个已知基因编码区或调节区遗传变异引起的表型的差异。因此，GD近交系和远交系两个群体在复杂性状遗传学机制的研究方面具有优势互补的特点。随着GD小鼠资源的发展，与之相关的信息学工具和数据资源正在迅速发展，将为解释复杂性状的遗传学机制提供新的挑战和机遇。
目前，遗传多样性小鼠资源信息已提交到国家动物模型资源共享信息平台（简称信息平台）。信息平台致力于实验动物资源与疾病动物模型信息的收集和共享，希望通过我们的努力，通过信息的集成与共享，更好的服务于国家重大科技攻关，助力于生物医药产业的发展。
欢迎广大科研工作者通过信息平台进行咨询及订购。我们欢迎致力于实验动物领域研究的各位专家在我们的平台分享您的研究成果，也欢迎各位专家在我们平台开展动物模型相关技术的讨论和研究！
参考文献：
王欣佩, 张伶燕, 劳兰兰, 叶凡, 刘云鹏, 李丽, 秦川. 遗传多样性小鼠资源及其遗传学特点[J]. 中国实验动物学报, 2021, 29(4):467~474.
信息平台介绍：
信息平台（https://www.namri.cn）在对我国动物模型、实验动物资源及相关信息进行系统采集和整理的基础上，构建涵盖实验动物资源开发、鉴定和评价、应用，以及动物实验专属试剂和仪器设备、基于动物实验的科技外包服务等我国实验动物领域权威的数据信息库，为国内外从事实验动物领域相关研究机构提供实验动物模型、资源及相关信息数据查询、供求单位需求信息发布和详细资料展示等一站式服务，推动我国实验动物领域信息共享，满足不同层次、不同研究目的的需求。
扫码关注，了解更多信息
国家人类疾病动物模型资源库微信公众号
